CYP1A1 Genetik Varyasyonu
İnsanların terapötik ilaçlara verdikleri yanıtlar birbirinden farklıdır. Bu farklılık çeşitli ırklar arasında da görülmektedir. Bu duruma temel neden olarak ilgili genlerde oluşan çeşitli mutasyonlar gösterilmektedir. Bir genin kodlama bölgesinde meydana gelen bir mutasyon o genin ekspresyon seviyesini değiştirebilmektedir. Bunun sonucu olarak, oluşan enzimin aktivitesi azalabilmekte, artabilmekte veya etki gösterememektedir. Böylece insanların ilaç ve diğer ksenobiyotiklere verdikleri yanıtlarda farklılıklar oluşmaktadır. Bir genin DNA dizisinde meydana gelen mutasyon, o genin alel sayısını arttırmaktadır. Bir genin, bir populasyonda iki veya daha fazla sayıda alele sahip olması ve populasyondaki bu aletlerin sıklığının %1’den az olmaması “polimorfızm” şeklinde tanımlanır. Bu dizi farklılıklan populasyonda nesilden nesile aktanlmaktadır. Bir populasyonda polimorfızm görülen bir lokusta en yüksek sıklıkta görülen alel yaban tip, daha nadir olarak gözlenen alel ise varyant tip olarak isimlendirilir. Bireylerin ilaç metabolizmasındaki farklılığın nedeni olarak bireylerdeki sitokrom P450 genleri polimorfik formlan gösterilmektedir.
CYPlAl geni, 15q22-24 bölgesinde lokalizedir (Harth ve ark., 2001). CYPlAl proteini toplam 512 amino asitten oluşmaktadır. Farklı sitokrom P450 enzimlerinin ekspresyonunu sağlayan lOOO’in üzerinde gen olduğu belirtilmektedir (Hasler ve ark., 1999).
CYPlAl geninin beş farklı polimorfik varyantı bulunmaktadır. Bu varyant tipleri CYPlAl*!, CYP1A1*2A, CYP1A1*2B, CYP1A1*3, CYP1A1M olarak isimlendirilmektedir (Cascorbi ve ark., 1996; Aynacioğlu ve ark., 1998;Ingelman-Sundbergveark.,2001).
CYPlAl * 1 aleli, yabanıl tip aleldir.
CYPlAl*2A aleli(ml), CYPlAl geninin 3′ bölgesinde, 6235. pozisyonda Timin (T) bazı yerine Sitozin (C) gelmesiyle oluşmaktadır.
CYPlAl*2B aleli (m2), CYPlAl genin 7.eksonunda, 4889 pozisyonundaki Adenin (A) bazının yerine, Guanin (G) bazının gelmesiyle (A4889G) oluşmaktadır. Bu değişimle CYPlAl proteinin 462. poziyonunda isolösin yerine valin aminoasiti gelmektedir.
CYPlAl*3 aleli (m3), CYPlAl geninin 5639.pozisyonunda Timin (T) bazı yerine, Sitozin (C) bazının gelmesiyle oluşmaktadır.
CYPIA1*4 aleli (m4), CYPlAl geninin 4887. pozisyonunda Sitozin (C) bazı yerine Adenin (A) bazının gelmesiyle oluşmaktadır. Bu değişimle CYPlAl proteinin 461. pozisyonunda treonin amino asiti yerine asparajin amino asiti gelmektedir.
CYPlAl geninin varyant tiplerine bağlı indüklenme potansiyeli çalışmaları yanında, bir çok ırkta ve farklı hastalık tiplerinde CYPlAl geninin polimorfik varyantlannın araştırıldığı polimorfizm çalışmaları bulunmaktadır. Bu çalışmalar sonucunda m1, m2 ve m4 varyantlannm artan kanser riskiyle ilişkili olduğu ve bu varyantlarda CYPlAl geninin daha fazla indüklendiği belirtilmektedir (Arvanitis ve ark., 2003; Balta ve ark., 2003; Canelle ve ark., 2004; Crofts ve ark., 1993; D’alo ve ark., 2004; Galleos ve ark., 2004; Krajinovic ve ark., 1999; Mathonnet ve ark., 2003).
CYPlAl enzimini kodlayan gen polimorfizmi ile ilgili solid tümörler (akciğer, servikal, baş-boyun ve prostat kanserleri) ve hematolojik neoplazilerde yapılan çeşitli çalışmalar bulunmaktadır (Aktaş ve ark., 2004; Aktaş ve ark., 2002; Chang ve ark.,2003; Goodman ve ark., 2001; Hefler ve ark., 2004; Olshan ve ark., 2000; Song ve ark., 2001, Suzuki ve ark., 2003).
Suzuki ve ark. (2003) tarafından, Japon populasyonunda prostat kanserli bireyler değerlendirilerek yaptıkları çalışma sonucunda; CYPlAl geni mi ve m2 genotiplerinin artmış prostat kanseri riskiyle orantılı olduğu gösterilmektedir.
Nagai ve arkadaştan tarafından (2002), lenfoid ve myeloid seride CYPlAl geninin ekspresyon seviyesinin artışının kan hücrelerinin karsinogenezi ile birliktelik gösterebileceği bildirilmiştir.
Song ve ark.’nın (2001), akciğer kanseri hastalarını değerlendirerek yaptıkları mi ve m2 varyantlan polimorfızm çalışması sonucunda; mı ve m2 varyantlannm akciğer kanser riskiyle ilişkili olduğu belirtilmektedir. Çin’de 217 akciğer kanseri hasta bireyde araştınlan mi ve m2 varyant alelleri sonuçları, bireylerin bu varyant alellerden en azından birine sahip olmalarının, artan akciğer kanser riskiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.
CYPlAl geni mi ve m2 alelleri uzak doğu ülkelerindeki bireylerde yüksek oranda saptanırken, beyaz ırkta bu alellerin oldukça düşük oranda görüldüğü bildirilmektedir (Cascorbi ve ark., 1996)
