Atopik Dermatit Genetiği

Atopik Dermatit Genetiği

AD birbiriyle etkileşimde olan birçok genin ve çevresel faktörlerin etkisinde gelişen, multifaktöriyel bir hastalıktır. Aile hikayeleri, ikiz, bağlantı, polimorfizm ve HLA çalışmaları AD’de önemli bir genetik bileşenin varlığına işaret etmektedir. Sadece bir ebeveynde AD olması durumunda çocukta AD gelişme riski normalin iki katı olarak kabul edilirken, her iki ebeveynde birden AD varlığında bu risk normalin üç katına çıkmaktadır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki her iki ebeveynde de AD bulunduğunda çocukların hasta olma riski % 70-75 olmaktadır. Başka bir çalışmada ise AD’li çocukların % 69’unda anne veya babadan birinde ya da her ikisinde AD izlendiği bildirilmektedir. AD’nin de dahil olduğu atopik hastalıklarda anneden geçişin babaya oranla dört kat fazla olduğu izlenmektedir ve buna yol açan mekanizma henüz açıklığa kavuşmamıştır.

Maternal etkinin anne ve fetus arasında özellikle plasenta ve anne sütü ile gerçekleşen immün etkileşimlere bağlı olduğu ileri sürülmekte, bir başka görüş ise durumun genomik imprinting ile ilgili olabileceğini savunmaktadır. Tek yumurta ikizlerinde 0.72 – 0.86, çift yumurta ikizlerinde 0.21 – 0.23 olan konkordans AD’de güçlü bir genetik zemin olduğu fikrini desteklemektedir. AD kalıtım paterni Mendel tipi geçiş göstermemektedir; tam penetrans, tek gen veya tek lokus etkisinin söz konusu olmadığı AD’de birçok genin ve çevresel etkenlerin ayrı ayrı ve birlikte rol aldıkları kompleks bir kalıtım söz konusudur

AD’ye yatkınlık genlerini tanımlamayı amaçlayan birçok genetik ve epidemiyolojik çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları hastalıkla birçok kromozom bölgesi ve aday gen arasında ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. AD etiyolojisinde rol oynayan genlerin belirlenmesinde iki temel yaklaşım söz konusudur. Bu yaklaşımların birincisi, genom taramasıdır. Bu yöntemde hastalığın nasıl geliştiği konusundaki hipotezler göz önüne alınmaksızın hareket edilmektedir. Etkilenmiş bireyler hastalıkla birlikte kalıtılan herhangi bir kromozom bölgesi açısından araştırılmaktadır. Genomu belli aralıklarla tarayan, kromozom lokalizasyonları belli marker panelleri kullanılarak tüm genom rastgele taranmaya başlanmakta, istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanan kromozom parçasına ulaşılana dek tarama devam etmektedir. Bazen tüm genom tarandıktan sonra bile hastalıkla ilişkilendirilecek bir lokus saptanmaması söz konusu olmaktadır. Bu durumda genomu daha sık aralıklarla tarayan marker panellerine geçilmesi gerekmektedir, böylece daha hassas bir tarama yapılarak hastalıkla ilişkisi olan kromozom bölgesi bulunmaktadır. Đkinci yöntem ise aday gen yaklaşımıdır. Burada, öncelikle hastalığın patofizyolojisi ile ilgili varsayım ve verilerden yola çıkılarak etiyolojide rol oynayabileceği düşünülen bölgelere özgü genetik belirleyiciler seçilmektedir. Ardından sağlıklı ve hasta bireyler biyolojik fonksiyonları ile hastalığın patofizyolojisi arasında ilişki bulunduğu ileri sürülen bu genler açısından incelenmekte ve hangi allelik varyantların hastalık etiyolojisinde rol oynadığı saptanmaktadır. Bir başka deyişle, bu yöntemde hastalığın mekanizmasıyla ilgili mevcut bilgilerden faydalanılarak şüpheli genlerin hasta bireylerdeki sıklığı saptanıp istatistiksel olarak değerlendirilmesi söz konusudur

Yapılan çalışmalar AD ile birçok kromozom bölgesi arasında ilişki olduğuna işaret etmektedir. Bu bölgeler kromozom 1, 2, 3, 5, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ve 20 olmak üzere çeşitli kromozomlar üzerinde yer almaktadır. Çok sayıda lokusla bağlantının bulunması ve farklı araştırmaların farklı kromozom bölgeleriyle AD arasında ilişki olduğunu vurgulaması birkaç şekilde açıklanmaktadır. Öncelikle, soylar arası farkların ve populasyonlar arasında farklılık gösteren allel sıklıklarının bu çalışmaların sonuçlarına etki ettiği unutulmamalıdır. Aynı populasyon içinde dahi farklı altgruplar ile yapılan bağlantı çalışmalarında farklı aday bölgelere ulaşılabilmektedir. Buna ek olarak, toplumlar arasında genetik özellikler kadar çevresel etkenler açısından da farklılıklar vardır, dolayısıyla polimorfizm sıklıkları ve haplotip çeşitliliği söz konusu olmaktadır. AD genetiği çalışmalarında farklı sonuçların ortaya çıkmasıyla ilgili bir başka durum da AD fenotipinin IgE ve eozinofil seviyelerinin tesbiti dışında kantitatif özelliklerinin bulunmamasıdır. Yenidoğan, çocukluk çağı ve yetişkin dönemde gelişen AD tablolarından farklı patogenezlerin sorumlu olabileceği ve hastalığın alttiplerinde farklı genetik bileşenlerin söz konusu olabileceği ileri sürülmektedir. Ayrıca, yapılan çalışmalarda hastalığın intrinsik ve ekstrinsik tipleri arasındaki ayrımın her zaman çok net olmadığı izlenmektedir. Buna bağlı olarak, tanı kriterlerinin üzerinde dikkatle durulmasının ve hastalığın alttiplerinin sağlıklı şekilde belirlenmesinin AD genetiği çalışmalarında daha fazla yol katetmeye yarayacağı vurgulanmaktadır

AD diğer pek çok inflamatuvar hastalık gibi farklı lokuslarda yerleşim gösteren birçok allelin patogenezinde rol aldığı, genetik özellikler açısından kompleks bir hastalıktır. AD’ye yatkınlık lokusları olarak tanımlanan bölgeler 3. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD1, 1. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD2, 20. kromozomun kısa kolunda yer alan ATOD3, 13. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD5 ve 5. kromozomun uzun kolunda yer alan ATOD6’dır. ATOD4 ise 17. kromozomun uzun kolunda yer alan SOCS3 geninin allelik varyasyonlarıyla ilişkilendirilmektedir. Ayrıca, bu altı kromozom bölgesi dışındaki lokuslarla AD arasında bağlantı olduğu yönünde sonuçlanan birçok çalışma bulunmaktadır.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.