DNA Metil Transferazlar

DNA Metil Transferazlar (DNMT)

Metil grubunu DNA’ya bağlayan enzimlerdir. Şu ana kadar memelilerde 5 DNA Metil Transferaz (DNMT) saptanmıştır: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b ve DNMT3L. DNMT1 DNA replikasyonundan sonra oluşan yeni DNA zincirindeki metilasyondan sorumludur. DNMT3a ve DNMT3b erken gelişim döneminde gözlenen de novo metilasyonu gerçekleştirmektedir. DNMT3L gametogenez sırasında eksprese edilir; DNMT3a ve DNMT3b ile benzer homolojiyi paylaşsa da ağırlıklı olarak maternal genomik imprintlenmede rolü bulunmaktadır. DNMT2, metiltransferazlara ait klasik sekans motiflerini taşısa da şu ana kadar DNA metilasyonundaki rolü saptanamamıştır. DNMT’ların C terminal bölgesi katalitik aktiviteden sorumlu iken, N terminal bölgesi düzenleyici fonksiyona sahiptir. N terminal bölgesi DMAP1, PCNA, Rb gibi birçok proteinle ilişki halindendir.

DNMT1 özellikle hemi-metile DNA’ya afinite göstermektedir. Yapılan fare deneylerinde DNMT1’in kaybının ölümcül olduğu gösterilmiştir. DNMT1’den yoksun fare embriyoları gastrulasyon aşamasından sonra genom genelindeki demetilasyona bağlı olarak öldükleri gösterilmiştir (43). Bunun yanında enzimin aşırı ekspresyonunun kanser hücre hatlarında de novo metilasyona neden olduğu gösterilmiştir. DNMT1’in çift DNA bağlanma bölgesi vardır. C terminal ucundaki bölge metile olmayan DNA’ya bağlanırken, N terminal ucundaki bölge metile DNA’ya bağlanmaktadır.

Fertilizasyondan hemen sonra fare genomunda genel bir demetilasyon oluşmaktadır. Bunu takip eden implantasyon sırasında gelişen genom genelindeki de novo remetilasyondan ise DNMT3a ve DNMT3b sorumludur ve bu de novo metilasyon memeli gelişimi için hayati önem taşımaktadır (55). DNMT3a ve DNMT3b’den yoksun farelerde morfolojik bozukluklar gözlenmekte ve bu fareler erken gelişim evrelerinde ölmektedir. DNMT3b, DNMT3a’dan farklı olarak sentromerik minör satellit tekrarlarının metillenmesi için gereklidir. Örneğin otozomal resesif Immunodeficiency-Centromeric Instability-Facial Anomalies (ICF) sendromunda DNMT3b’de meydana gelen mutasyonlar, perisentromerik heterokromatinde hipometilasyona neden olmaktadır.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.