Retinoblastoma 1 (RB1)

Retinoblastoma 1 (RB1)

İnsan 13. kromozomunun q kolu üzerinde yerleşmiş olan RB1 geni 27 ekzondan oluşmaktadır (31). Bu gen 4.8 kb’lik bir mRNA üretir. Bu mRNA, 928 aa bir protein olan pRB’ ye aracılık eder (31). pRB de paket protein ailesinden olup 105 kb’ lik bir nükleer proteindir. Aynı zamanda RB1, N terminal bölgesinde santral A, B domainleri ile C terminal domain olmak üzere üç farklı domain ihtiva eder. Bu üç domaninin ana fonksiyonları; büyümenin düzenlenmesi, hücre farklılaşması, viral ve selüler proteinlerin interaksiyonu ve transkripsiyonel regulasyondur. pRB biyolojik etkisini transkripsiyonu seviyesinde hem pozitif hem de negatif regulasyonla düzenler. Pozitif gen regülasyonu hücrelerin farklılaşması ile bağlantılıdır (31). Transkripsiyon seviyesinde baskılama hücre döngüsünün inhibisyonuna yol açar. pRB, transkripsiyonu çeşitli mekanizmalarla baskılar

RB1 geninin RB proteini, çekirdekte yer almaktadır ve dinlenme fazındaki (Go veya Gı) hücrelerinde fosforile olmamış haldedir. PRB, siklin D-cdk4/t ve siklin E-cdk tarafından fosforile olur. Erken Gı fazında hipofosforile olmuş pRB, M fazında yeniden ortaya çıkar. Hipofosforile olmuş pRB, Gı fazında hedef proteinlere bağlanır ve siklüs durur. PRB’nin hiperfosforile formu yani serin ve treonin bölgesinden fosforile olmuş formu ise geç Gı fazı dahil S, G2 ve M fazlarında mevcuttur. PRB’nin fosforile olmasının Gı fazındaki duraklamayı ortadan kaldırdığı sanılmaktadır. Çünkü fosforile olmuş pRB, ilişkili olduğu E2F2 ve HDACs ile artık interaksiyona giremez ve DNA sentezinin S fazında gerekli gen transkripsiyonunu aktive eder. Bu esnada yine E2F siklin E ve A expresyonunu artırarak pRb’nin fosforilasyonunu tamamlamasını sağlar. SV40 T gen antijeni, Go/Gı fazında fosforile olmuş RB proteinine (pllO) bağlanmaktadır. Böylece dominant olmayan transforme eleman olarak SV40 T’nin RB proteinine bağlanarak; Go/Gı fazını büyüme baskılayıcı etkisiyle düzenleneceği ve inhibe edeceği öne sürülmüştür. Transforme olmamış ebeveyn hücreleri, sadece pl 10 RB proteini mevcut olduğunda Go fazına girmektedir. Teorik olarak; SV40 T’nin bu etkiyi pllO RB1 proteinine bağlanarak engellediği bilinmektedir. Bu proteinin yüksek bir afinite ile DNA’ya bağlanması en önemli fonksiyonudur. Böylece RB1 proteini, gen düzenleyici bir fonksiyona da sahip olmaktadır. Sonuç olarak, hücre suçlusunda Gı’den S fazına geçişi, RB1 proteini kontrol etmektedir. Bu gen hücresel diferansiyasyonda çok önemli bir role sahiptir. RB 1 gen inaktivasyonu özellikle retinoblastoma ve osteosarkom tümör hücrelerinde gösterilmiştir. Mutasyon veya delesyonlara bağlı olarak inaktive oldukları diğer maligniteler arasında özefagus ve meme kanserleri sayılabilir

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.